有毒中药是中医药宝库的有机组成部分，具有有效性和毒性的双重效应，在治疗一些疑难杂症时临床效果显著，具有不可替代的地位，譬如三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病[1]、雷公藤治疗类风湿性关节炎[2]、马钱子治疗重症肌无力[3]等。然而，有毒中药使用不当易使机体产生不良反应甚至造成损害[4]，严重制约了有毒中药的临床应用和现代化发展，故对其有效性和毒性机制的深入研究尤为迫切。鉴于尚未有统一的有毒中药分级标准，本文所指的中药毒性为广义的毒性，是与药效同时存在的药物固有属性。

近十年，测序技术的快速发展，加深了人类对于肠道菌群在宿主健康和疾病中的认识[5]。一方面，肠道菌群参与体内营养物质的合成与代谢，为机体提供能量；另一方面，肠道菌群作为功能屏障，防止病原体入侵外周器官和组织，维护宿主健康[6,7]。肠道菌群受性别、年龄、膳食、药物和其他环境因素的影响，个体差异显著[8,9]，一旦失衡，会加速肥胖、2型糖尿病、炎症性肠病及胃肠癌症等的发生和发展[10-14]。大量研究证实肠道菌群与口服药物的治疗作用和不良反应密切相关[15]，如二甲双胍可以通过调节肠道菌群组成和胆汁酸水平，改善糖尿病[16]；他汀类药物的不良反应与其所致的肠道菌群紊乱有关[17]。同样，肠道菌群在有毒中药发挥有效性和毒性的双重效应中扮演重要角色，本课题组从肠道菌群角度出发，围绕芫花、甘遂和千金子等有毒中药进行了一系列探索，发现肠道菌群可能是有毒中药发挥双重效应的潜在“靶点”[18-21]。此外，肠道菌群很大程度上参与了有毒中药体内代谢过程，影响有毒中药的双重效应[22-23]。因此，本文从有毒中药对肠道菌群的双向调节作用及肠道菌群对有毒中药的代谢作用两方面进行综述，为有毒中药的机制研究提供了新的思路。

1.有毒中药对肠道菌群的调节作用

1.1正向调节--治疗作用

半夏泻心汤出自《伤寒杂病论》，由半夏（君药且有毒）、炙甘草、干姜、黄芩、黄连、大枣、人参组成，半夏是28种医疗用毒性中药材之一，具有寒热平调，消痞散结的功效，临床疗效显著[24]。半夏泻心汤有利于脾虚便秘模型小鼠肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌和肠球菌数量的恢复，有效改善肠道菌群紊乱和回肠组织的炎症反应，保护小肠黏膜屏障[25]；另外，半夏泻心汤能够促进糖尿病胃轻瘫模型大鼠肠道内拟杆菌、双歧杆菌、肠球菌和乳酸杆菌等有益菌增殖，抑制以肠杆菌为主的有害菌群，降低血糖，改善胃肠动力障碍，降低回肠组织黏膜通透性，调节回肠组织黏膜免疫应答[26]。薏苡附子败酱散来源于《金匮要略》，由薏苡仁、败酱草、熟附子（佐药）组成，其中熟附子是附子（大毒）的炮制品，临床广泛用于肠道慢性炎症等疾病[27-29]。陈玲玲等发现薏苡附子败酱散可以增加糖尿病小鼠肠道内乳酸杆菌和双歧杆菌的数量，进而改善糖脂代谢[30]。脂多糖（LPS，又称内毒素）是革兰氏阴性细菌死亡溶解后从细胞壁中分解释放出来的一种脂质和多糖的复合物，进入肠肝循环会激活机体炎症反应[31]，而薏苡附子败酱散可以降低糖尿病小鼠血清中LPS和白介素-6的水平，发挥抗炎作用。化风丹由朱砂和雄黄，以及荆节、天麻、江蝉、天南星、白附子和苍术组成，是一种用于治疗神经系统疾病如帕金森病的传统丹剂[32]。朱砂和雄黄均为年版《中国药典》收载的有毒中药品种。研究发现，含10%朱砂和10%雄黄的化风丹对LPS+鱼藤酮诱导大鼠神经毒性和肠道菌群紊乱具有很好的保护作用，而含3%朱砂和3%雄黄的化风丹效果次之，无朱砂和雄黄的化风丹则无效。含朱砂和雄黄的化风丹主要增加了模型大鼠肠道内疣微菌科和乳杆菌科的丰度，并减少了肠杆菌科的丰度[33]。化风丹对LPS+MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）所致的小鼠神经和肠道毒性同样具有保护作用，减少了肠道内甲烷杆菌、原单孢菌和梭菌等数量[34]。综上，含有毒中药的复方对肠道菌群的正向调节作用与其药效发挥密切相关。

有毒中药在临床的使用主要涉及配伍的合理性和炮制。合理的配伍可以使有毒中药减毒增效。譬如，附子28种医疗用毒性中药材之一，具有强心、心肌保护和抗炎镇痛的药理作用[35]，但有大毒，故常与红参配伍用于治疗心血管、呼吸系统和神经系统疾病[36]。与附子单用相比，附子与红参配伍合用能够在一定程度上改善正常大鼠肠道菌群状态，促进有益菌的生成，且当两者比例为1:2时，肠道内乳酸杆菌的含量高于附子单用及两者1:1配伍组[37]。正确的炮制也可以使有毒中药减毒增效。例如，著名的有毒中药甘遂常用于治疗水肿、腹水和哮喘，但会引起胃肠道刺激，而醋炙甘遂可以降低毒性，此方法已被纳入年版《中国药典》。研究发现，甘遂的胃肠道毒性与有益菌如乳酸杆菌的相对丰度呈负相关，与刺激性细菌Blautia的相对丰度呈正相关，而醋炙甘遂提高乳酸杆菌的相对丰度并降低Blautia的相对丰度，同时增加粪便短链脂肪酸的含量，从而降低胃肠道毒性[38]。同样，苍术始载于《神农本草经》，虽有毒但用于治疗脾虚证历史悠久。苍术和麸炒苍术均能改善脾虚证引起的大鼠肠道菌群紊乱，但麸炒苍术对拟杆菌、大肠杆菌-志贺氏菌和考拉杆菌等的调节作用明显优于生苍术，这可能是麸炒苍术疗效增强的潜在机制[39]。上述研究结果证明了评估肠道菌群的正向调节作用对于探索有毒中药的减毒增效过程具有重要意义。

1.2反向调节--毒性作用

首先，有毒中药的毒性作用与化学成分密切相关。芫花为年版《中国药典》收录有毒中药品种之一，具有利尿、祛痰、流产、抗肿瘤等药理作用[40]，毒性较小。芫花酯戊既是芫花的活性成分又是毒性成分，其可引起正常大鼠肠道菌群紊乱，造成肠道菌群代谢产物苯乙酰甘氨酸、马尿酸和3-乙基二氧吲哚醇的含量发生显著变化，进而影响氨基酸代谢、脂质和糖代谢等代谢途径，导致肠道和肝脏的毒性反应[20]。

其次，有毒中药的毒性作用与剂量密切相关。在年版《中国药典》中，有毒中药的使用剂量有明确规定。雄黄是28种医疗用毒性中药材之一，药用历史悠久，具有抗炎镇痛、抗肿瘤等药理作用。孙宇婷等[41]发现雄黄经口服给药后，可引起正常小鼠体内肠道菌群紊乱。低剂量雄黄促进抗炎性细菌如紫单胞菌、瘤胃球菌增殖，可抵消菌群紊乱伴随的轻度炎症反应，而高剂量雄黄促进变形菌增殖，肠道菌群严重失调，肠道炎症反应加剧。

最后，有毒中药的毒性作用与配伍密切相关[42]。“十八反”是最具代表性的毒性中药配伍理论指导性原则，以甘草与芫花合用为例，研究发现甘草或芫花单用对正常小鼠体内肠道菌菌群结构的影响较小，但甘草与芫花合用在肠道菌群结构及其代谢等角度存在明显的合用“增毒”的配伍禁忌现象[21]。硫化氢主要由脱硫弧菌产生，与结肠毒性和宿主健康密切相关[43]。甘草与芫花合用增加了脱硫弧菌及硫化氢产生的相关基因，使得粪便中硫化氢含量增加。本课题组进一步研究了甘草与甘遂合用对正常小鼠肠道菌群的影响，发现两者合用不会加重胃肠组织及功能损害，但会影响肠道菌群组成和代谢，尤其是支原体的增加使得脂质代谢紊乱，而脱硫弧菌大量增加，与之关联的粪便胆固醇、硫化氢等代谢产物随之增加[22]。千金子是28种医疗用毒性中药材之一，具有逐水消肿，破血消症的功效，与大戟功效、基原、化学成分相近。基于“藻戟遂芫”与甘草配伍致毒增毒特点，本课题组研究了千金子与甘草合用对正常小鼠体内肠道菌群的影响，发现千金子与甘草合用增加了肠球菌、S24_7_ukn等有害菌的数量，同时增强肠道菌群代谢能力，使吲哚、对甲酚等有毒物质含量增加。同时，LPS合成功能的增强加剧了小鼠肠道损伤风险[23]。

综上所述，评估肠道菌群的反向调节作用对于阐释有毒中药的毒性作用具有重要意义。在临床上，有毒中药的使用要注意其自身化学成分变化、剂量选择和配伍合理性等。

2.肠道菌群对有毒中药的代谢作用

肠道菌群参与了口服有毒中药的体内代谢过程。减毒方面，譬如在肠道菌群作用下，朱砂转化为无毒代谢产物-汞多硫化物[44]；有毒中药乌头中的乌头碱是剧毒成分，肠道菌群可将其转化为毒性较低的苯甲酰乌头碱和脂乌头碱[45]。增毒方面，譬如马兜铃属植物中马兜铃酸及其类似物具有肾毒性，而马兜铃酸的主要肠道菌群代谢产物马兜铃内酰胺I在肾脏损伤方面比其自身具有更强的肾毒性[46]；苦杏仁为年版《中国药典》收录有毒中药品种之一，口服经肠道菌群的β-葡萄糖苷酶水解产生有毒物质氢氰酸，可引发严重的毒性反应[47]。因此，肠道菌群在有毒中药体内代谢过程中发挥重要作用，既能减毒也能增毒。正确认识有毒中药，选择合适的给药方式，规避或减少毒性，才能更加安全有效地使用有毒中药。

3.结语与展望

大量研究表明，肠道菌群是有毒中药的一个潜在“靶点”。有毒中药发挥有效性和毒性的双重效应与其对肠道菌群的调节作用密切相关，并且肠道菌群参与了有毒中药的体内代谢过程。然而，有毒中药与肠道菌群的相互作用研究尚处于起始阶段，存在一些关键的科学问题：①有毒中药对肠道菌群的调节作用与其双重效应的发挥是关联关系还是因果关系尚不明确；②有毒中药与肠道菌群相互作用的分子机制研究仍不清晰；③个体化的肠道菌群特征（分析）指导有毒中药的临床合理用药亟待开展研究。因此，运用先进的功能微生物组学，整合宏基因组高通量测序技术、生物信息学技术、代谢组分析技术、分子生物技术和粪菌移植技术，更深层次地研究有毒中药与肠道菌群的相互作用，将为阐明有毒中药的双重效应物质基础、配伍和炮制理论等提供可靠的证据，对有毒中药临床应用和现代化发展起到推动作用。